作者:宋檢 時間:2022-10-24 來源:互聯(lián)網(wǎng)
作為一種廣泛存在的有機化合物,小分子硫醇一直以來被視為消除生命體有害物質(zhì)的“清道夫”。如今,科學家發(fā)現(xiàn),它們除了清除毒害的保護性功能,還具有“導演”抗生素精密合成的建設(shè)性功能。該發(fā)現(xiàn)改寫了人類對于小分子硫醇的傳統(tǒng)認識,有望帶來相關(guān)醫(yī)藥化學品生物制造技術(shù)的變革。
英國《自然》雜志1月14日在線發(fā)表了中科院上海有機化學研究所劉文團隊在林可霉素生物合成機制方面取得的突破。
據(jù)介紹,小分子硫醇是一類帶有巰基官能團的有機化合物,廣泛存在于動物、植物和微生物等幾乎所有生物體系中。長期以來,無論是在化學家還是在生物學家眼中,這些“硫醇兄弟”主要發(fā)揮著 “清道夫”的生理作用。
劉文團隊的發(fā)現(xiàn)突破了有關(guān)小分子硫醇生理作用的認知禁錮:即小分子硫醇不但可以充當廣為人知的“保護性”角色,而且可以****地扮演 “建設(shè)性”的角色,用于指導和參與活性功能分子的體內(nèi)組裝。
“作為位居碳、氫、氧、氮和磷之后的第六大元素,硫元素為生命所必需并廣泛存在于各種生物體系中,但對如何將其有效地引入活性功能分子的生化機制卻知之甚少。”劉文表示,小分子硫醇能清除破壞性*大的自由基,解毒各種內(nèi)源性和外源性因素所產(chǎn)生的有害物質(zhì)等,責任重大但又淡定低調(diào),不可或缺而又默默無聞。
兩個小分子硫醇—麥角硫因和放線硫醇在林可鏈霉菌中的相互配合精確有序地“導演”了林可霉素的生物合成。林可霉素是一種含有硫元素的抗感染抗生素,已長達半個多世紀被廣泛用于對盤尼西林(青霉素)類抗生素敏感的細菌感染患者的臨床治療。
然而,如此重要的藥物,在此之前卻無人知道其是如何生產(chǎn)的。劉文的助手、副研究員趙群飛和博士生王敏把這對“硫醇兄弟”從幕后請到了臺前。
“麥角硫因介導了八碳糖單元的活化、轉(zhuǎn)移和修飾;而放線硫醇則與麥角硫因發(fā)生硫醇交換而成為硫元素的供體。前者淡名泊利,在成熟的林可霉素分子中完全隱身遁跡;后者以自我犧牲的方式,實現(xiàn)了林可霉素生物合成的鳳凰涅槃。”劉文解釋說。
研究團隊發(fā)現(xiàn),小分子硫醇通過兩個罕見的S-糖苷化反應主導了林可霉素的生物合成進程,不但代表了麥角硫因參與生化反應的**范例,而且提供了一種放線硫醇依賴的硫元素引入新模式。
作為一種高效廣譜的抗感染抗生素,林可霉素市場需求巨大。我國是世界上*大的林可霉素生產(chǎn)國,僅河南天方藥業(yè)股份有限公司的年產(chǎn)量即在1000噸以上。和其他大宗抗生素產(chǎn)品生產(chǎn)相似,國內(nèi)林可霉素生產(chǎn)企業(yè)往往面臨發(fā)酵效價偏低、產(chǎn)品成分復雜等問題,采用傳統(tǒng)菌種改造的手段難以有效解決這些問題。
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