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重磅!鑒定出細(xì)胞中蛋白質(zhì)量控制的關(guān)鍵組分

作者:宋檢 時(shí)間:2022-12-06 來源:互聯(lián)網(wǎng)

作為我們的細(xì)胞的主要成分,蛋白執(zhí)行著必要的任務(wù)來保持我們的細(xì)胞---和我們的身體---正常地發(fā)揮功能。但是蛋白只有折疊成正確的形狀才能完成它們的工作。

當(dāng)?shù)鞍装l(fā)生錯(cuò)誤折疊時(shí),細(xì)胞能夠嘗試著通過讓蛋白重新折疊或破壞它來拯救這一點(diǎn),但是細(xì)胞如何做出這個(gè)決定一直是個(gè)謎。在一項(xiàng)新的研究中,來自美國斯坦福大學(xué)的研究人員鑒定出這個(gè)決定中的關(guān)鍵分子參與者。這一基本知識(shí)是治療包括阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病以及有時(shí)因細(xì)胞無法清除錯(cuò)誤折疊蛋白而產(chǎn)生的癌癥在內(nèi)的許多人類疾病的**步。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年11月15日的Nature期刊上,論文標(biāo)題為“Distinct proteostasis circuits cooperate in nuclear and cytoplasmic protein quality control”。論文通訊作者為斯坦福大學(xué)的Judith Frydman、Rahul S. Samant和Christine M. Livingston。

要重新折疊還是不重新折疊?

訣竅是在消除不好的蛋白和拯救可修復(fù)的蛋白之間找到一個(gè)適當(dāng)?shù)钠胶恻c(diǎn)。Frydman說,“細(xì)胞需要找到蛋白質(zhì)量控制(protein quality control, PQC)的平衡點(diǎn),在這個(gè)平衡點(diǎn)上,它降解錯(cuò)誤折疊的蛋白,從而阻止它們堆積而變得有毒性,但是也不會(huì)過于熱衷于降解包括仍然能夠發(fā)揮功能的蛋白在內(nèi)的一切東西。”

在經(jīng)過大約十年的研究后,F(xiàn)rydman和她的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞如何確定這個(gè)平衡點(diǎn)位于何處。關(guān)鍵在于兩組蛋白---泛素連接酶(ubiquitin ligase)和分子伴侶(molecular chaperone)---共同決定如何處理錯(cuò)誤折疊的蛋白。已知這兩組蛋白在細(xì)胞中發(fā)揮著其他的作用,但是這是首次證實(shí)它們?cè)诎邢蝈e(cuò)誤折疊蛋白中具有雙重作用。泛素連接酶將各種泛素支鏈添加到錯(cuò)誤折疊蛋白的特定位點(diǎn)上。根據(jù)泛素支鏈所在的位置和類型,細(xì)胞決定是否破壞錯(cuò)誤折疊的蛋白或讓它重新折疊。分子伴侶協(xié)助新產(chǎn)生的或未成熟的蛋白進(jìn)入成熟的功能狀態(tài),但是令人吃驚的是,分子伴侶也在決定降解錯(cuò)誤折疊蛋白中發(fā)揮作用。

這種決定存在著細(xì)胞區(qū)室差異

在研究細(xì)胞如何決定哪些錯(cuò)誤折疊的蛋白需要被破壞時(shí),這些研究人員注意到一種奇怪的現(xiàn)象:這種決定過程在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中存在著差異。

Frydman說,“我們認(rèn)為這反映了對(duì)蛋白質(zhì)量控制的嚴(yán)格程度的不同要求。”

在細(xì)胞質(zhì)---在那里,新產(chǎn)生的蛋白發(fā)生折疊---中,細(xì)胞會(huì)盡量不過早地降解蛋白。細(xì)胞可能降低破壞細(xì)胞核中錯(cuò)誤折疊蛋白的標(biāo)準(zhǔn),避免它們干擾重要的遺傳信息。

Frydman和她的團(tuán)隊(duì)仍然對(duì)細(xì)胞如何決定處理細(xì)胞不同部位的錯(cuò)誤折疊蛋白的不同方式感到好奇,但是這些新發(fā)現(xiàn)為解答諸如此類的問題奠定了基礎(chǔ)。

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