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重大進(jìn)展!揭示神藥二甲雙胍降低體重的分子機制

作者:宋檢 時間:2022-12-13 來源:互聯(lián)網(wǎng)

幾十年來,二甲雙胍(metformin)一直是治療2型糖尿病的一線藥物,通過抑制肝臟中的葡萄糖產(chǎn)生來降低血糖水平。二甲雙胍還可改善肌肉組織中的葡萄糖攝取和使用。作為世界上*常用的抗糖尿病藥物,它還能有效預(yù)防高危人群的2型糖尿病。

二甲雙胍比其它降糖藥更具臨床優(yōu)勢,較少誘導(dǎo)低血糖癥或體重增加的發(fā)生,同時具有逆轉(zhuǎn)脂肪肝,改善胰島素敏感性以及2型糖尿病相關(guān)心血管疾病的作用。此外,研究還發(fā)現(xiàn),二甲雙胍能夠延長線蟲和小鼠的壽命。同時,它還能夠降低患者的癌癥發(fā)病率。因此有人將二甲雙胍戲稱為“神藥”。

此外,我國廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院林圣彩教授揭開了二甲雙胍降血糖作用背后的機制:二甲雙胍通過AXIN/LKB1-v-ATPase-Ragulator通路不僅激活了AMPK,還抑制了mTORC1,為理解二甲雙胍能夠產(chǎn)生無數(shù)“益處”背后的機制提供了有價值的分子見解。另外,還有研究人員發(fā)現(xiàn)二甲雙胍或可用于胰腺癌、乳腺癌等癌癥治療。

二甲雙胍治療2型糖尿病療效的60%以上歸因于二甲雙胍持續(xù)降低體重的能力。二甲雙胍降低體重的分子機制尚不清楚。

人們*近描述GDF15通過一種腦干特異性的受體減少食物攝入并降低體重。在一項新的研究中,來自英國劍橋大學(xué)等研究機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)在野生型小鼠中,口服二甲雙胍可增加循環(huán)GDF15水平,而且GDF15的表達(dá)主要在腸道末端和腎臟中增加。二甲雙胍阻止了野生型小鼠因攝入高脂肪飲食而導(dǎo)致的體重增加,但在缺乏GDF15或其受體GFRAL的小鼠中卻沒有。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature期刊上,論文標(biāo)題為“GDF15mediatestheeffectsofmetforminonbodyweightandenergybalance”。

在攝入高脂肪飲食的肥胖小鼠中,二甲雙胍減輕體重的作用可被GFRAL拮抗抗體逆轉(zhuǎn)。二甲雙胍對能量攝入和能量消耗的影響需要GDF15。在沒有GDF15作用的情況下,二甲雙胍保持了降低循環(huán)葡萄糖水平的能力。

在兩項獨立的隨機對照臨床試驗中,二甲雙胍也會提高GDF15的循環(huán)水平。

綜上所述,二甲雙胍提高了GDF15的循環(huán)水平,這是它對能量平衡和體重的有益影響所必需的,也是作為化學(xué)預(yù)防劑起作用的主要貢獻(xiàn)因素。

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