藥效學(xué)評價中應(yīng)關(guān)注受試物、試驗設(shè)計、試驗方法、對照藥選擇，觀察指標(biāo)應(yīng)與臨床相關(guān)性好，有效性指標(biāo)判斷明確、準(zhǔn)確。
　　1、受試物
　　通常受試物應(yīng)與擬進(jìn)行臨床研究所用的藥物一致或者能代表臨床研究樣品。但新藥的藥學(xué)研究是不斷完善的過程，為了提高產(chǎn)品質(zhì)量，開發(fā)過程中可能需要對工藝、處方等不斷改善。
　　若非臨床研究樣品與臨床樣品有大的差異，建議進(jìn)行必要的橋接研究，以判斷藥學(xué)改變對受試物安全有效性的影響。
　　如某藥物用原料進(jìn)行了非臨床安全有效性研究，因生物利用度低，開發(fā)過程中對原料進(jìn)行微粉化處理，對此，開展了微粉化與非微粉化樣品的藥代、毒理的對比橋接研究，比較二者在體內(nèi)的暴露量的變化，為臨床I期劑量的選擇提供支持。
　　2、動物模型
　　在疾病相關(guān)動物模型中開展的藥效學(xué)試驗是支持臨床擬用適應(yīng)癥和給藥方案的重要依據(jù)。動物模型選擇主要考慮與臨床的相關(guān)性，應(yīng)能反應(yīng)臨床疾病病理和生理過程，包括對受試物敏感程度、發(fā)病機(jī)制、損傷程度等與臨床的相似性。
　　藥效學(xué)研究一般選用經(jīng)典、公認(rèn)的動物模型。
　　由于種屬差異、病理生理機(jī)制及進(jìn)程不同，單一動物模型用于預(yù)測人體有效性往往具有局限性，用多種模型進(jìn)行藥效學(xué)研究可從多個方面提示有效性，提高藥物研發(fā)成功率。比如胰高血糖素樣肽－1（GLP－1）受體激動劑類降糖藥艾塞那肽，體內(nèi)試驗采用了非糖尿病動物（小鼠、大鼠、兔）和糖尿病動物（db/db小鼠、ob/ob小鼠、糖尿病ZDF大鼠和肥胖葡萄糖不耐受fa/fa大鼠、糖尿病獼猴）開展有效性評價。
　　由于種屬差異，臨床中有些疾病或癥狀不能在動物模型上復(fù)制或相關(guān)性不高，比如專嗜人細(xì)胞的傳染病病原［如人類免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）等］疾病、癌癥、自身免疫性疾病等，可考慮采用轉(zhuǎn)基因動物或人源化動物模型。
　　某些生物制品，其生物活性通常具有種屬和/或組織特異性，藥理學(xué)研究應(yīng)選用相關(guān)動物種屬或建立轉(zhuǎn)基因動物，或采用替代分子或同源蛋白進(jìn)行相關(guān)有效性評價。
　　地舒單抗（Denosumab，商品名：Prolia）系重組人源化靶向核因子－κB 受體活化因子配體（RANKL）抗體，用于骨質(zhì)疏松癥的治療，Denosumab 在嚙齒類動物中無藥理活性，體內(nèi)試驗采用了人RANKL基因敲入小鼠模型、過表達(dá)骨保護(hù)素（OPG）大鼠轉(zhuǎn)基因模型及OPG與抗體Fc段構(gòu)建的替代融合蛋白（OPG－Fc）評價藥物的活性。
　　納武利尤單抗（Nivolumab，商品名：OPDIVO/歐狄沃）系重組人源化程序性死亡受體1（PD－1）抗體，用于多種腫瘤治療，其不與小鼠PD－1結(jié)合，為評價藥物對小鼠移植瘤生長的抑制作用，構(gòu)建了替代嵌合抗小鼠PD－ 1抗體4H2。
　　3、試驗設(shè)計
　　結(jié)合新藥作用靶點、適應(yīng)癥特點選擇試驗方法。試驗方法一般為國內(nèi)外公認(rèn)的方法，新方法、新模型應(yīng)進(jìn)行充分的驗證。
　　參照隨機(jī)、對照、重復(fù)、“3R”原則進(jìn)行科學(xué)、合理的試驗設(shè)計，以排除非處理因素對試驗結(jié)果的干擾，獲得可靠的試驗數(shù)據(jù)，為毒理學(xué)研究及臨床試驗方案設(shè)計提供參考。
　　藥效學(xué)研究一般給藥途徑與臨床擬給藥方式一致，根據(jù)藥物及疾病的特點設(shè)計給藥時間，為臨床方案的設(shè)計提供參考。如某降低尿酸藥物臨床擬用于治療高尿酸癥，非臨床藥效學(xué)研究中于造模同時給藥，所得結(jié)果對支持臨床治療給藥的有效性提示有限。
　　劑量設(shè)計應(yīng)能反應(yīng)藥物的量效關(guān)系。體外試驗應(yīng)能反應(yīng)藥物的濃度效應(yīng)關(guān)系［如半數(shù)抑制濃度（IC50）、半數(shù)有效劑量（ED50）等］和有效劑量范圍［如*低抑菌溶度（MIC）等］。體內(nèi)試驗應(yīng)研究藥物的有效劑量范圍和量效/時效關(guān)系，*低起效劑量對于計算臨床起始劑量及預(yù)測藥物的安全范圍有重要價值。
　　新藥的研究一般應(yīng)設(shè)立對照組，根據(jù)試驗方案的具體要求設(shè)立陰性對照（空白對照）、溶劑對照、模型對照、陽性對照。對照組可驗證試驗系統(tǒng)的可靠性，排除非藥物因素的干擾。如采用轉(zhuǎn)染hERG的HEK293或CHO細(xì)胞評價藥物對hERG鉀電流的抑制作用，需設(shè)陽性藥對照，排除因基因突變出現(xiàn)的假陰性結(jié)果。
　　觀察指標(biāo)應(yīng)與臨床有較好的相關(guān)性，反應(yīng)藥物作用特點。如作用于免疫系統(tǒng)的抗風(fēng)濕藥物，體內(nèi)藥效學(xué)試驗需檢測與藥效相關(guān)的因子、免疫指標(biāo)、關(guān)節(jié)的變化、病理等指標(biāo)。
　　4、試驗數(shù)據(jù)
　　應(yīng)提供詳細(xì)、具體的試驗數(shù)據(jù)，對試驗獲得數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)和分析，對未納入分析的數(shù)據(jù)進(jìn)行說明，對具有統(tǒng)計學(xué)差異的數(shù)據(jù)，結(jié)合藥物的量效關(guān)系、歷史背景數(shù)據(jù)及基礎(chǔ)數(shù)據(jù)等，評價其生物學(xué)意義及與臨床的相關(guān)性。
　　對資料進(jìn)行規(guī)范化整理，以更好的呈現(xiàn)數(shù)據(jù)，便于審評與研發(fā)人員之間的信息交流。目前國內(nèi)外均非常重視申報資料的規(guī)范化，人用藥注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH）頒布ICH M4系列文件用于規(guī)范人用藥品注冊通用技術(shù)資料（CTD）的申報格式，中國要求自2018年2月1日起化藥、生物制品新藥注冊申請( NDA）適用ICH M4。
　　5、不同類別新藥的考慮
　　不同類別新藥藥效學(xué)研究不同。對于創(chuàng)新藥，非臨床藥效學(xué)研究應(yīng)盡量選擇多個與臨床疾病相關(guān)的體內(nèi)外模型，闡明藥物的作用特點及對臨床擬用適應(yīng)癥的有效性，并進(jìn)行相應(yīng)的概念驗證。
　　托法替布（Tofacitinib;商品名Xeljanz/尚杰）系Janus激酶（JAK）抑制劑，2012年在美國上市用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA），體外試驗研究顯示托法替布是JAK1/2/3選擇性抑制劑，可降低對細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)（IL－2、－ 4、－6、－10、－15 和－21）的應(yīng)答，從而減少其他細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的合成和分泌。
　　體內(nèi)研究結(jié)果顯示：托法替布可降低膠原誘導(dǎo)小鼠RA模型和佐劑誘導(dǎo)大鼠RA模型爪關(guān)節(jié)炎評分（腫脹、水腫和爪體積），次要藥效學(xué)研究評價了托法替布對一系列受體、離子通道和酶的作用，其中對血管內(nèi)皮生長因子受體1 的作用可能與非臨床毒理學(xué)研究中出現(xiàn)的出血等發(fā)現(xiàn)相關(guān)。
　　在已知活性成份的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑等進(jìn)行優(yōu)化，如改善穩(wěn)定性，增加藥效、降低副作用、延長作用時間減少用藥次數(shù)等的改良型新藥，是藥物研究的一個方向。
　　該類藥物有一定的研究基礎(chǔ)，作用機(jī)制明確，開發(fā)中主要關(guān)注是否具有“明顯臨床優(yōu)勢和/或臨床特點”，一般根據(jù)改良目的開展與被改的藥物對比的非臨床研究，支持其進(jìn)行臨床研究。如質(zhì)子泵抑制劑蘭索拉唑消旋體拆分為右旋蘭索拉唑，體內(nèi)研究數(shù)據(jù)顯示右旋體抑制胃酸分泌的作用強(qiáng)于消旋體，藥效學(xué)研究支持開發(fā)右旋蘭索拉唑藥效強(qiáng)于消旋蘭索拉唑的目的。
　　6、機(jī)制研究
　　藥物的治療作用源自對作用機(jī)制的理解，了解同類藥物的藥理學(xué)特征有助于指導(dǎo)候選藥物的開發(fā)。Omadacycline（商品名Nuzyra）系一種氨甲基環(huán)素類廣譜抗生素，體外機(jī)制研究結(jié)果提示Omadacycline通過與細(xì)菌核糖體的30S亞基結(jié)合終止蛋白質(zhì)合成，從而發(fā)揮抑菌活性; 對存在核糖體保護(hù)蛋白和/或外排泵突變產(chǎn)生四環(huán)素耐藥的菌株仍具有活性，提示Omadacycline規(guī)避了常見的四環(huán)素耐藥機(jī)制，為臨床解決四環(huán)素耐藥問題提供了新的用藥選擇，臨床開發(fā)口服或靜脈注射用于成人社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）和急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI）。
　　非臨床評價階段應(yīng)初步闡明藥物發(fā)揮藥效作用的本質(zhì)。由于機(jī)體和藥物作用的復(fù)雜性及新藥研究的不確定性，藥物作用機(jī)制的研究貫穿于藥物研發(fā)的整個研究階段。隨著對藥物作用特點的不斷了解，進(jìn)行藥物新適應(yīng)癥及復(fù)方制劑的開發(fā)，成為新藥研究的一個方向。
　　該類藥物開展臨床試驗前，需提供支持復(fù)方制劑或新適應(yīng)癥的試驗數(shù)據(jù)和/或文獻(xiàn)依據(jù)。替米沙坦是特異性非肽類血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑，氫氯噻嗪為噻嗪類利尿劑，兩個藥物通過不同的作用機(jī)制發(fā)揮降壓作用，自發(fā)高血壓大鼠研究顯示兩種降壓藥物聯(lián)合給藥后可起到相加的降壓作用，為復(fù)方制劑替米沙坦氫氯噻氫片（商品名Micardis HCT）的開發(fā)提供了有效性支持。
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