2007年，歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)發現部分批次的抗艾滋病藥物Viracept（nelfinavir mesylate），即奈非那韋甲磺酸鹽中含有高劑量的基因毒性雜質甲磺酸乙酯(ethyl methanesulfonate; EMS)，遂決定召回。

2018年，先后在兩款纈沙坦制劑中檢出含有基因毒性雜質N,N- 二甲基亞硝胺（NDMA），這使得對基因毒性控制的要求提高，相關法規內容也在逐步提升。

什么是基因毒性雜質？

基因毒性雜質，也稱遺傳毒性雜質，通常是指能夠引起DNA突變、染色體撕裂或者DNA重組的物質。其對DNA 的損害作用包括染色體斷裂、DNA 重組及復制過程中共價鍵的插入和修飾，也包括在細胞水平上產生基因毒性物質而產生的突變。

從2000年到2006年EMA研究如何制定一個安全的閾值；2014年ICHM7歷史18個月頒布，2017年再次更新QSAR和毒理學關注閾值評估；2018年NMPA更新《藥物遺傳毒性毒性研究技術指導原則》，藥典委也根據ICHM7在修訂指導原則。

基于雜質對藥品質量有著顯著影響，無論進行任何藥品注冊申報都對雜質分析和控制有相應的法規要求，目的是確保藥品的功效、質量與安全。

對于目前公認為的具有基因毒性警示結構或已知致癌性的化合物，如磺酸酯類、鹵代烷烴類、黃曲霉素、N-亞硝基化合物、偶氮氧化物等，應進行研究并定入質量標準進行控制。

研究基因毒性雜質的難點在哪里？

基因毒性雜質的研究，是一件富有挑戰性的工作，它涉及到工藝化學、毒理學數據采集和處理評估以及化學分析方法的建立和使用，需要多領域專家的共同努力。

1.工藝評估難點

基因毒性雜質的來源主要為原料藥合成過程中的起始物料、試劑、中間體、催化劑和反應副產物等，此外，藥物在合成、儲存或者制劑過程中也可能因降解而產生基因毒性雜質，是一個*其復雜的過程問題。

對潛在遺傳毒性雜質進行風險評估的策略就是利用質量源于設計(quality by design，QbD) 提供更詳盡的對工藝和分析的理解，*終確定雜質產生的臨界區域。

2.初步毒理難點

完成工藝評估后，從無到有找到這些可能的基因毒性雜質，要如何確定這些基因毒性雜質的毒性情況，需要控制在何種限度呢？需要通過專業的數據文獻以及計算機模擬系統*終定出安全閾值，如何判定安全閾值是準確的，則需通過風險評估和風險管理進行反復校準。

參考法規中的警示機構，結合數據庫與生物學信息，雜質按照五類法分類，根據分類建立不同的雜質認證策略。對于藥品中潛在的基因毒性雜質，建立基于每日允許攝入量（AI）和TTC概念的允許指標限量。

3.分析難點

基因毒性雜質能改變人體DNA，自身反應性強，對其控制限度比較低，基質干擾大，對儀器的靈敏度高，如何保證檢測結果的準確性也成了分析時需要解決的問題。

總結：

全面參與基因毒性雜質研究的質量控制，需要做到充分工藝評估，專業毒理評估和精準分析技術。作為基因毒性雜質研究領域專業的研究型第三方服務平臺，百檢網醫藥可以做到什么？

我們從2012年開始從事藥學研究，人員規模達200余人，擁有超3000平方米實驗室，精密儀器累計200多臺，包含Q-TOF、LCMS-MS以及GCMS等。院士專家工作站以及CMA和CNAS資質認證。

在基因毒性化合物研究方面，我們研究了幾百種基因毒性雜質化合物，涵蓋了多個類別，包含N-亞硝基取代物、烷基或苯基磺酸酯、鹵代烷類、有機胺類、硝基取代芳香化合物、氨基甲酸酯、酰氯等。

我們結合ICH的要求，1）通過符合ICHM7指導原則的軟件進行基因毒性預測；2）檢索已有基因毒性雜質數據庫；3）根據相關數據制定合理的限度。

由于基因毒性雜質的檢測限度非常低，我們配備有多臺高靈敏度的分析儀器，已提供檢測數據準確度。

我們也是根據不同的業務需求，實行GMP和ISO雙質量運行體系，以及符合CFR21的數據完整性要求的OpenLabCDS和Empower3，并擁有全球企業級數據管理領域的***華睿泰的數據備份軟件VERITAS，保障數據的永久保存。還有賽默飛的實驗室整體自動化的管理軟件SampleManager LIMS? 軟件，實現全過程監控。

從2012年累計至今的千余個數據庫，可實現1000多個項目的運行通量，我們也希望和委托方有更好的互動，所以按照項目計劃實行直接技術對接的方式，進行周期性匯報，幫助委托方提前布局項目，保障及時交付和申報。



?