晶型是藥物保護(hù)的*常見(jiàn)形式，晶型專(zhuān)利也被稱(chēng)為原研藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)的第二道防線(xiàn)，是除基礎(chǔ)化合物專(zhuān)利外原研*重要的專(zhuān)利屏障。
　　開(kāi)發(fā)新晶型
　　如果仿制藥企業(yè)能夠發(fā)現(xiàn)新的晶型，并且這種新晶型又具有和原研藥用晶型類(lèi)似的成藥性，那么就能夠規(guī)避開(kāi)原研專(zhuān)利。比較成功的通過(guò)開(kāi)發(fā)新晶型繞開(kāi)原研專(zhuān)利，并實(shí)現(xiàn)提前上市的案例如雙鷺?biāo)帢I(yè)的來(lái)那度胺膠囊和齊魯藥業(yè)的吉非替尼片。
　　來(lái)那度胺膠囊是由美國(guó)新基公司研發(fā)的一種新型免疫調(diào)節(jié)藥，后面成為年銷(xiāo)售額超100億美元的超級(jí)重磅炸彈產(chǎn)品。其在中國(guó)的化合物專(zhuān)利申請(qǐng)日為1997年7月24日，申請(qǐng)?zhí)枮閆L97180299.8，于2017年3月15日被宣告全部無(wú)效，但其2004年9月3日申請(qǐng)的，申請(qǐng)?zhí)枮?00480030852.X，旨在保護(hù)來(lái)那度胺B晶型即其上市的藥用晶型的專(zhuān)利仍在專(zhuān)利保護(hù)期內(nèi)，仍將構(gòu)成仿制藥企業(yè)的上市壁壘。雙鷺?biāo)帢I(yè)的子公司南京卡文迪許通過(guò)開(kāi)發(fā)新晶型成功避開(kāi)原研專(zhuān)利，并于2017年11月?lián)尩脟?guó)內(nèi)首仿。
　　另一個(gè)典型案例是吉非替尼片。吉非替尼為阿斯利康公司的明星產(chǎn)品，其在國(guó)內(nèi)的基礎(chǔ)化合物專(zhuān)利保護(hù)期為2016年4月23日，但其晶型專(zhuān)利在2023年2月24日才到期，比化合物專(zhuān)利晚了7年。齊魯藥業(yè)通過(guò)開(kāi)發(fā)吉非替尼的新晶型，于2015年申請(qǐng)了乙二醇溶劑合物晶型專(zhuān)利，成功突破了原研晶型專(zhuān)利壁壘，在原研化合物專(zhuān)利到期后的**年，即2017年就通過(guò)了NMPA批準(zhǔn)上市，取得了國(guó)內(nèi)“首仿”上市資格。由于沒(méi)有其他仿制藥廠(chǎng)家的競(jìng)爭(zhēng)，其在上市后的一年時(shí)間里，就在國(guó)內(nèi)1000家醫(yī)院銷(xiāo)售了1億元吉非替尼仿制藥。可見(jiàn)這種“仿中有創(chuàng)，仿創(chuàng)結(jié)合”的研發(fā)布局，可以在原研專(zhuān)利到期前提前獲批上市，從而*大化的享受市場(chǎng)紅利。
　　開(kāi)發(fā)共晶體
　　藥物共晶體指的是活性藥物成分（API）和共晶形成物（CCF）在氫鍵或其他非共價(jià)鍵的作用下結(jié)合而成的晶體，其中，API和CCF的純態(tài)在室溫下均為固體。而形成藥物共晶中的CCF可以包括生理上可接受的酸堿鹽和非離子化分子，如食品添加劑、防腐劑、藥用輔料、維生素、礦物質(zhì)、氨基酸以及其他活性分子，甚至是其他的API等，他們可與API以氫鍵、π-π堆積、范德華力和其他非共價(jià)鍵相連而結(jié)合在同一晶格中。共晶能夠使藥物的固體形態(tài)更豐富，尤其是對(duì)于無(wú)定形、非解離或pKa較低的活性藥物成分，共晶是改變藥物固體形態(tài)的一種重要手段。因此，對(duì)于一些受原研晶型專(zhuān)利保護(hù)的藥品，如果能開(kāi)發(fā)出共晶體就可以擺脫制約，從而達(dá)到對(duì)原研專(zhuān)利的突破。
　　開(kāi)發(fā)無(wú)定型
　　無(wú)定形是一種特殊的晶型狀態(tài)。無(wú)定形是藥物亞穩(wěn)狀態(tài)下*有利于提高藥效的一種存在形式。如果無(wú)定形API可以穩(wěn)定重復(fù)生產(chǎn)，并且可以在加工、存儲(chǔ)期間和在生物體內(nèi)保持其物理化學(xué)性質(zhì)（例如高玻璃化轉(zhuǎn)變點(diǎn)，Tg-Tstorage> 50°C，低引濕性以及能夠在轉(zhuǎn)變時(shí)間內(nèi)保持胃腸液過(guò)飽和度而不發(fā)生重結(jié)晶的能力），無(wú)定形API可以通過(guò)傳統(tǒng)配方技術(shù)直接摻入劑型中，并在產(chǎn)品有效期內(nèi)保持其穩(wěn)定性。對(duì)于難溶性藥物，可以考慮制備成無(wú)定形，因無(wú)定形溶解所需能量較低，有利于在提高溶解度的同時(shí)也不降低藥物的滲透性。
　　“漏網(wǎng)”晶型的再開(kāi)發(fā)
　　原研公司在專(zhuān)利布局過(guò)程中，可能因?yàn)閷?zhuān)利撰寫(xiě)上的疏忽或?yàn)榱吮M快獲得專(zhuān)利授權(quán)在答復(fù)審查意見(jiàn)過(guò)程中舍棄了一些次優(yōu)的技術(shù)方案，從而造成一些晶型雖然在說(shuō)明書(shū)中進(jìn)行了公開(kāi)，但原研廠(chǎng)家并沒(méi)有拿到權(quán)利保護(hù)，這些沒(méi)有獲得保護(hù)的晶型相當(dāng)于無(wú)償捐獻(xiàn)給了公眾。比較典型的案例就是伊馬替尼。
　　伊馬替尼由瑞士諾華公司研發(fā)，*早于2001年5月在美國(guó)獲批上市，在中國(guó)市場(chǎng)，伊馬替尼于2002年獲批上市，商品名為格列衛(wèi)。由于其對(duì)費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性粒細(xì)胞白血病（CML）革命性的治療效果，能使CML患者的10年生存率達(dá) 85%～90%，而在伊馬替尼之前，患者的平均存活期只有3至6年，大大延長(zhǎng)了患者的生命周期。安全性方面，相對(duì)于干擾素療法其副作用也大幅降低。因此，伊馬替尼很快成為治療CML的一線(xiàn)用藥，并快速成為重磅炸彈級(jí)藥物。
　　諾華公司先于1993年在中國(guó)提出了伊馬替尼通式化合物專(zhuān)利申請(qǐng)，申請(qǐng)?zhí)枮?3103566.X，作為伊馬替尼的基礎(chǔ)專(zhuān)利其已于2013年4月2日屆滿(mǎn)終止，但是其晶型專(zhuān)利仍在效期內(nèi)。諾華公司在前期研究的基礎(chǔ)上發(fā)掘出有效活性成分伊馬替尼的有效結(jié)晶變體，并于1998年提交了申請(qǐng)?zhí)枮?98807303.X的專(zhuān)利，其要求保護(hù)N-苯基-2-嘧啶胺衍生物的結(jié)晶變體，*終授權(quán)的化合物即為伊馬替尼甲磺酸加成鹽的β晶型。其說(shuō)明書(shū)中理化試驗(yàn)表明，伊馬替尼甲磺酸鹽的β晶形的流動(dòng)性明顯優(yōu)于其α晶形，這種晶形還具有在140℃以下熱力學(xué)更穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)，β晶形的吸濕性也比α晶形要小，更易于貯存和加工。β晶形也就是其*終采用藥用晶型。
　　面對(duì)伊馬替尼這樣一個(gè)“重磅炸彈”藥物及諾華公司對(duì)其建構(gòu)的層層專(zhuān)利壁壘，江蘇豪森公司和正大天晴公司表現(xiàn)出了敏銳的技術(shù)嗅覺(jué)和快速跟進(jìn)的腳步，通過(guò)對(duì)原研藥廠(chǎng)專(zhuān)利信息的挖掘分析，發(fā)現(xiàn)其α晶型在中國(guó)未獲得授權(quán)，這兩家藥企隨及采用α結(jié)晶成功研發(fā)出伊馬替尼仿制藥，并于原研化合物專(zhuān)利期滿(mǎn)后的同一年獲得國(guó)家局的批準(zhǔn)，獲批劑型分別為片劑和膠囊。
　　對(duì)原研晶型專(zhuān)利提出無(wú)效請(qǐng)求
　　如果以上途徑都無(wú)法繞開(kāi)原研晶型專(zhuān)利，那么另辟蹊徑將原研晶型專(zhuān)利無(wú)效掉也是一個(gè)可能選項(xiàng)。而且據(jù)公開(kāi)報(bào)道目前國(guó)內(nèi)晶型專(zhuān)利整體上有90%可能被成功無(wú)效，可見(jiàn)國(guó)內(nèi)對(duì)于晶型專(zhuān)利保護(hù)要求之高。
　　甲磺酸侖伐替尼膠囊是衛(wèi)材和默沙東共同研發(fā)的一款多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，于2018年9月在中國(guó)獲批上市，用于治療肝細(xì)胞癌患者。甲磺酸侖伐替尼膠囊上市后市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)攀升。據(jù)衛(wèi)材、默沙東財(cái)報(bào)顯示，2020年侖伐替尼全球銷(xiāo)售額合計(jì)超過(guò)18億美元。在中國(guó)市場(chǎng)，侖伐替尼銷(xiāo)售額由2018年的1.89億元上升至2020年的11.78億元，不到三年時(shí)間，侖伐替尼便成長(zhǎng)為10億級(jí)大單品。
　　2001年原研廠(chǎng)家申請(qǐng)了侖伐替尼化合物專(zhuān)利，其申請(qǐng)?zhí)枮?1819710.8，該專(zhuān)利在國(guó)內(nèi)到期日為2021年10月19日。但在該基礎(chǔ)化合物專(zhuān)利之后，原研還布局了一系列的晶型專(zhuān)利，尤其是保護(hù)其藥用晶型C晶型的專(zhuān)利，該專(zhuān)利申請(qǐng)日為2004年12月22日，申請(qǐng)?zhí)枮?00480036184.1。如果不能夠無(wú)效掉該晶型專(zhuān)利，仿制藥將在其基礎(chǔ)化合物到期3年后才能上市。眼看到了嘴邊的肥肉卻吃不成，是可忍，孰不可忍。對(duì)于該專(zhuān)利，正大天晴（2020年04月17日提出無(wú)效請(qǐng)求）和齊魯制藥（2020年06月02日提出無(wú)效請(qǐng)求）分別提出了無(wú)效宣告請(qǐng)求，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局對(duì)以上兩個(gè)無(wú)效請(qǐng)求進(jìn)行了合案審理，并于2021年4月作出無(wú)效宣告決定，該專(zhuān)利被宣告全部無(wú)效。國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局的合議組認(rèn)為，涉案專(zhuān)利保護(hù)已知化合物的鹽型晶體，由于本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)在該已知化合物的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究其酸的加成鹽及其鹽的晶體，因此，在沒(méi)有證據(jù)表明涉案專(zhuān)利保護(hù)的鹽型晶體產(chǎn)生了預(yù)料不到的技術(shù)效果的情況下，所述鹽型晶體不具備創(chuàng)造性。至此，徹底掃清了仿制藥上市的專(zhuān)利障礙，正大天晴和先聲藥業(yè)的仿制藥產(chǎn)品于2021年7月20日同日獲批生產(chǎn)，并列國(guó)內(nèi)首仿。
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