直接接觸藥品的包裝材料和容器的質(zhì)量?jī)?yōu)劣直接影響著人體用藥安全。由于藥用包裝材料和容器在生產(chǎn)過(guò)程中有時(shí)需要加入一些輔料，可能會(huì)引入有毒有害金屬元素，從而污染藥品，使用后對(duì)人體造成危害，因此加強(qiáng)重金屬檢測(cè)十分必要，這對(duì)保障人們健康和促進(jìn)國(guó)際貿(mào)易具有重要意義。筆者介紹了國(guó)內(nèi)目前直接接觸藥品包裝材料和容器中重金屬的多種檢測(cè)方法及其使用特點(diǎn)，提出了未來(lái)重金屬檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展方向。

1直接接觸藥品包裝材料和容器的分類(lèi)及重金屬來(lái)源

1.1玻璃類(lèi)藥品包裝材料

常用的直接接觸藥品包裝材料和容器按成分可分為5類(lèi)：玻璃、塑料、橡膠、金屬及上述組分的組合材料。玻璃是藥物制劑的*佳容器,具有優(yōu)越的保護(hù)性能和良好的化學(xué)穩(wěn)定性。藥用玻璃原料的主要成分有酸性氧化物（如SiO2，Al2O3，B2O3）、堿性氧化物（如Na2O，K2O）和堿土金屬（如CaO，MgO，BaO，PbO，ZnO）等。在玻璃熔融過(guò)程中常需加入三氧化二砷（As2O3）、三氧化二銻（Sb2O3）、硝酸鹽等物質(zhì)作為澄清劑，以除去玻璃熔體中的汽包。As2O3和Sb2O3屬于劇毒和有毒物質(zhì)，有些玻璃容器在印鍍時(shí)可能帶入鉛與鎘，因此有必要對(duì)這4種物質(zhì)進(jìn)行控制。

1.2塑料類(lèi)藥品包裝材料

塑料是常用的藥品包裝材料，具有質(zhì)輕、耐碰撞、不易破碎等優(yōu)點(diǎn)。按材質(zhì)可分為高、低密度聚乙烯（HDPE、LDPE）、聚丙烯（PP）、聚氯乙烯（PVC）、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯（PET）等。在藥用塑料的生產(chǎn)過(guò)程中常需加入一些輔料如穩(wěn)定劑、增塑劑、抗氧劑、潤(rùn)滑劑等，這些物質(zhì)可能會(huì)遷移到藥品中，而藥品中的物質(zhì)也可能被塑料吸附，從而影響藥品的穩(wěn)定性、有效性和安全性。

1.3橡膠類(lèi)藥品包裝材料

瓶包裝容器大多采用橡膠片或圈作為塞子或蓋帽的內(nèi)襯墊片，其彈性好，耐高溫滅菌。在使用過(guò)程中針頭穿刺膠塞時(shí)會(huì)產(chǎn)生落屑或異物，其浸出物或其它不溶性成分（氧化鋅、硬脂酸等）有可能滲入藥液中，直接威脅使用者的生命安全。為了檢查生產(chǎn)過(guò)程中是否有重金屬的污染，并將墊片中含有的特殊離子控制在安全的劑量范圍內(nèi)，標(biāo)準(zhǔn)YBB00232004［1］，YBB00042005［2］和YBB00052005［3］中規(guī)定了溶出物試驗(yàn)中重金屬、銨離子、鋅離子的檢查項(xiàng)。

1.4金屬類(lèi)藥品包裝材料

某些金屬也常用來(lái)作為藥品的包裝容器，具有優(yōu)良的機(jī)械性能、阻隔性能、印刷裝潢美觀等。鋁箔和鋁制金屬軟管是*為常見(jiàn)的藥用包裝材料和容器。為了控制藥用鋁箔在生產(chǎn)中受生產(chǎn)管道等設(shè)備中的金屬元素污染，標(biāo)準(zhǔn)YBB00152002［4］中規(guī)定了溶出物試驗(yàn)中重金屬檢查項(xiàng)。

1.5組合類(lèi)藥品包裝材料

藥品包裝用鋁塑封口墊片是由鋁塑復(fù)合膜與紙板通過(guò)黏合劑制成的封口墊片類(lèi)產(chǎn)品，通過(guò)將其熱合在藥品包裝容器的瓶口上形成具有良好阻隔性能的復(fù)合膜，起到密封的作用而保護(hù)藥物。一般用于鋁塑復(fù)合膜的材質(zhì)有PET／Al／PE，PET／Al／PP，PET／Al／PET等。用于封口墊片的紙板一般不直接接觸藥品，為加強(qiáng)開(kāi)封使用后對(duì)紙板的控制，故對(duì)其砷含量、鉛含量應(yīng)進(jìn)行控制。

2 直接接觸藥品包裝材料和容器中重金屬檢測(cè)方法

目前在藥品包裝材料和容器中的重金屬的測(cè)定方法主要有比色法、紫外–可見(jiàn)分光光度法（UV–VIS）、原子吸收光譜法（AAS）、原子熒光光譜法（AFS）以及電感耦合等離子體光譜儀法（ICP）等。

2.1比色法

比色法是以生成有色化合物的顯色反應(yīng)為基礎(chǔ)，通過(guò)比較或測(cè)量有色物質(zhì)溶液顏色深度來(lái)確定待測(cè)組分含量的方法。該法是現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的塑類(lèi)料、橡膠類(lèi)及金屬類(lèi)藥品包裝材料中重金屬的檢查方法，主要為硫代乙酰胺法，該法儀器簡(jiǎn)單，操作方便，但準(zhǔn)確度和選擇性相對(duì)較差，易受多種金屬的干擾。康衍秋等［5］改進(jìn)了藥品包裝用鋁箔重金屬的檢驗(yàn)方法。采用25mL的標(biāo)準(zhǔn)納氏比色管，便于控制實(shí)驗(yàn)液用量，減少誤差；以硫代乙酰胺作為顯色劑，在pH為3.5的條件下，便于目測(cè)比較，并有效解決了有色供試液的顏色干擾問(wèn)題。

2.2紫外可見(jiàn)分光光度法（UV–VIS）

紫外可見(jiàn)分光光度法是利用物質(zhì)分子對(duì)紫外–可見(jiàn)光區(qū)的特定波長(zhǎng)或一定波長(zhǎng)范圍內(nèi)光的選擇性吸收而對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行定性和定量的分析方法。該法具有操作簡(jiǎn)便、快速，重現(xiàn)性好，分析成本低，應(yīng)用廣泛等特點(diǎn)。YBB00372004［6］規(guī)定了各類(lèi)藥用玻璃容器及管材中的砷、銻浸出量的測(cè)定方法，砷浸出量測(cè)定法采用二乙基二硫代氨基甲酸銀法，即供試液中高價(jià)砷用碘化鉀、氯化亞錫還原為三價(jià)砷，然后與鋅粒和酸反應(yīng)產(chǎn)生新生態(tài)氫，生成砷化氫，經(jīng)銀鹽溶液吸收后，形成紅色膠太物，在510nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，與標(biāo)準(zhǔn)曲線比較，測(cè)得其含量。銻浸出量測(cè)定法采用孔雀綠分光光度法即利用孔雀綠與五價(jià)銻離子形成綠色絡(luò)合物，經(jīng)甲苯萃取，提取有機(jī)相，在634nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，與標(biāo)準(zhǔn)曲線比較，測(cè)定其含量。

2.3原子吸收分光光度法（AAS）

原子吸收分光光度法是基于從光源輻射出待測(cè)元素的特征譜線，通過(guò)試樣蒸汽時(shí)，被待測(cè)元素的基態(tài)原子所吸收，由特征譜線光強(qiáng)度減弱的程度來(lái)測(cè)定試樣中待測(cè)元素含量的方法。原子吸收光譜法具有選擇性好、靈敏度高、測(cè)定范圍廣、準(zhǔn)確度高等特點(diǎn),特別適用于微量分析和痕量分析，是目前直接接觸藥品的包裝材料和容器中重金屬元素檢測(cè)*常用的一種方法。標(biāo)YBB00012002［7］，YBB00022002［8］，YBB00102005［9］和YBB00112005［10］中規(guī)定了金屬元素檢查項(xiàng)、溶出物試驗(yàn)中金屬離子及重金屬的檢查項(xiàng)，采用火焰原子化法或石墨爐原子化法測(cè)定銅、鎘、鉻、鉛、錫、鋇和鋁元素。

YBB00372004［6］規(guī)定了各類(lèi)藥用玻璃容器及管材中的鉛、鎘浸出量的測(cè)定方法，采用原子吸收分光光度法測(cè)定。王麗等［11］采用正交試驗(yàn)探討了AA–6800火焰原子吸收分光光度計(jì)測(cè)定藥用玻璃瓶中鉛浸出量的工作條件，測(cè)定結(jié)果相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為2.1%～3.0%，檢出限為0.04mg／L，加標(biāo)回收率為93%～102%。該法精確度高，能滿足藥用玻璃瓶中鉛浸出量的分析要求。張芳芳等［12］利用石墨爐原子吸收光譜法測(cè)定模擬不同*性（10％乙醇、正庚烷、異辛烷）的浸提條件下藥品包裝材料中錫的遷移量。以硝酸鈣為基體改進(jìn)劑，3％硝酸為輔助劑。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明錫在5～25ng／mL低濃度條件下，線性良好（r=0．9995）。10％乙醇、正庚烷、異辛烷3種浸提溶劑的回收率分別為95.6％，96.2％，98.4％，檢出限分別為0.4，0.3，0.7ng／mL。該法檢出限低，可作為測(cè)定藥品包裝材料中錫的遷移量或測(cè)定錫的含量的方法。張廣湘等［13］建立了石墨爐原子吸收法測(cè)定聚丙烯滴眼劑瓶中鋁元素遷移量的測(cè)定方法，用以考察聚丙烯滴眼劑瓶的安全性能。采用樣品液直接用石墨爐原子吸收法測(cè)定，標(biāo)準(zhǔn)曲線有較好的線性（r=0.9964），加標(biāo)回收率在93％～105％范圍內(nèi)。該法重復(fù)性好，簡(jiǎn)便快速，可操作性強(qiáng)，可作為評(píng)價(jià)聚丙烯滴眼劑瓶安全性的一種檢測(cè)方法。現(xiàn)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)對(duì)銻浸出量的測(cè)定采用孔雀綠分光光度法，操作繁瑣，且需用毒性較大的甲苯來(lái)萃取，既不利于實(shí)驗(yàn)

人員的健康，又對(duì)環(huán)境造成污染。王麗等［14］采用石墨爐原子吸收光譜法直接測(cè)定藥用玻璃瓶中銻浸出量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在1.0～10.0μg／L濃度范圍內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)曲線呈良好線性關(guān)系（r=0.9997），該法操作安全、簡(jiǎn)便，結(jié)果準(zhǔn)確。
現(xiàn)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)對(duì)砷浸出量的測(cè)定采用二乙基二硫代

氨基甲酸銀法，此法操作繁瑣，靈敏度較低。耿媛媛等［15］

通過(guò)實(shí)驗(yàn)，以氯化鈀和硝酸鎳作混合基體改進(jìn)劑，采用石墨爐原子吸收分光光度法直接測(cè)定注射劑瓶（低硼硅玻璃管制）浸提液中的砷，砷的檢出限為4.46μg／L，回收率為95.3%～106.7%。該方法操作簡(jiǎn)便，靈敏度高，具有一定的實(shí)用價(jià)值。

2.4原子熒光光譜法（AFS）

原子熒光光譜法是通過(guò)測(cè)量待測(cè)元素的原子蒸氣在特定頻率輻射能激發(fā)下所產(chǎn)生的熒光發(fā)射強(qiáng)度來(lái)測(cè)定待測(cè)元素含量的一種儀器分析方法。原子熒光光譜具有發(fā)射譜線簡(jiǎn)單，靈敏度高于原子吸收光譜法、線性范圍較寬、干擾少的特點(diǎn)，但適用于分析汞、砷、銻、鉍、硒、碲、鉛、錫、鍺、鎘和鋅元素。范能全等［16］探討了利用原子熒光法測(cè)定藥用玻璃瓶中砷的含量，建立了藥用包裝材料中砷含量的新型檢測(cè)方法。方法線性范圍為0～20μg／L（r=0.992）。該法簡(jiǎn)便快速，靈敏度、準(zhǔn)確度高，優(yōu)于傳統(tǒng)的化學(xué)檢測(cè)方法，適用于藥品包裝材料中砷含量的測(cè)定。陳超等［17］采用氫化物發(fā)生–原子熒光光譜法同時(shí)測(cè)定藥用玻璃容器中砷、銻的溶出量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，砷在0～10.0μg／L濃度范圍內(nèi)呈良好線性（r=0.9999），檢出限為0.0090μg／L，平均回收率為95.08%；銻在0～10.0μg／L濃度范圍內(nèi)呈良好線性（r=0.9996），檢出限為0.0235μg／L，平均回收率為92.89％。該法簡(jiǎn)便快捷，靈敏度高，專屬性強(qiáng)，準(zhǔn)確可靠，可作為藥用玻璃容器的質(zhì)量控制方法。

2.5電感耦合等離子體發(fā)射光法（ICP）

電感耦合等離子體發(fā)射光譜法是以電感耦合等離子炬為激發(fā)光源的一類(lèi)光譜分析方法，它是一種由原子發(fā)射光譜法衍生出來(lái)的新型分析技術(shù)。電感耦合等離子體是由高頻電流經(jīng)感應(yīng)線圈產(chǎn)生高頻電磁場(chǎng)，使工作氣體形成等離子體，并呈現(xiàn)火焰狀放電（等離子體焰炬），經(jīng)射頻發(fā)生器所產(chǎn)生的交變電磁場(chǎng)使其電離、加速并與其它氬原子碰撞。這種鏈鎖反應(yīng)使更多的氬原子電離，形成原子、離子、電子的粒子混合氣體，即等離子體。電感耦合等離子體發(fā)射光法具有精密度、靈敏度高，基體干擾小，線性范圍廣等特點(diǎn)，且因具有多元素同時(shí)檢測(cè)的能力而得以廣泛應(yīng)用。蔡榮等［18］將樣品微波消解后，用等離子體發(fā)射光譜法測(cè)定聚丙烯輸液瓶中鋁元素。該方法線性范圍良好（r=0.9999），鋁元素回收率為91%～107%，是測(cè)定聚丙烯輸液瓶中鋁元素的有效方法。王峰等［19］采用ICP法對(duì)聚丙烯輸液瓶中藥液水滑石中的鋁、鎂在藥液中的遷移量進(jìn)行研究。研究結(jié)果表明39個(gè)企業(yè)的59批藥品溶液中鎂、鋁兩種離子在其中的遷移量多數(shù)小于0.05mg／L，所檢測(cè)的聚丙烯輸液瓶中添加劑的遷移不影響藥品使用的安全。周紅嬌建立了測(cè)定藥品包裝材料中玻璃輸液瓶砷浸出量和銻浸出量的電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜（ICP–AES）法［20–21］。采用電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法直接測(cè)定樣品溶液，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明砷浸出量的標(biāo)準(zhǔn)曲線線性良好（r=0.99991），方法檢出限為0.0327mg／L，測(cè)定結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為4.71％，回收率為97.02％。銻浸出量的標(biāo)準(zhǔn)曲線線性良好（r=0.99992），方法檢出限為0.0635mg／L，測(cè)定結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為3.40%，回收率為97.12%。所建立的方法，避免了現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)操作煩瑣和靈敏度低等問(wèn)題，可作為實(shí)際檢驗(yàn)工作中的一種參考測(cè)定方法。

3結(jié)語(yǔ)

綜述了目前國(guó)內(nèi)檢測(cè)直接接觸藥品的包裝材料和容器中重金屬的方法，包括比色法、紫外可見(jiàn)分光光度法、原子吸收光譜法、原子熒光光譜法以及電感耦合等離子體光譜法。這些方法的應(yīng)用比較成熟，在重金屬的檢測(cè)和篩查方面發(fā)揮了很大作用，但這些方法所需儀器價(jià)格昂貴，分析成本高，樣品前處理和檢測(cè)過(guò)程復(fù)雜，難以實(shí)現(xiàn)現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)測(cè)。隨著各種新型分析儀器的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，迫切的需要能夠?qū)崿F(xiàn)現(xiàn)場(chǎng)檢測(cè)重金屬的方法，未來(lái)重金屬檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展應(yīng)向所需設(shè)備簡(jiǎn)單易攜帶、靈敏度高且穩(wěn)定性強(qiáng)、檢測(cè)結(jié)果重現(xiàn)性好、分析成本低的方向發(fā)展。