“如果CTC開到檢驗(yàn)科，將來醫(yī)生可能會(huì)照檢驗(yàn)人員要精準(zhǔn)的、個(gè)體化的診斷結(jié)果；CTC做下去，未來檢驗(yàn)科可能就能向患者提供精準(zhǔn)的藥物篩選結(jié)果，這對于檢驗(yàn)人員來說，真是意味著春天的到來。”在近日在京召開的**屆長城檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)會(huì)議循環(huán)腫瘤細(xì)胞（Circulating Tumor Cell ，簡稱CTC）前沿技術(shù)論壇上，中國解放軍陸軍總醫(yī)院檢驗(yàn)科主任劉杰如是說。

論壇現(xiàn)場已是春意盎然。《中國科學(xué)報(bào)》記者在現(xiàn)場看到，相比其他分論壇，CTC前沿技術(shù)論壇的人氣分外高漲。安排緊湊的3個(gè)多小時(shí)的技術(shù)分享，會(huì)議室全程爆滿，過道、門口的聽眾也“一站到底”全部聽完。

現(xiàn)場火爆的CTC前沿技術(shù)論壇

這讓擔(dān)任論壇主持人的首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院實(shí)驗(yàn)診斷中心主任康熙雄大感意外，在介紹演講嘉賓時(shí)不停地說“請我們的嘉賓盡量不要拖堂”。

CTC是“何方神圣”？為何有如此大的“魔力”？它能否如劉杰所說將帶來檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的春天？

CTC備受關(guān)注迎來“第二春”

飽受關(guān)注的CTC并不是一夜之間“火”起來的。國家納米科學(xué)中心研究員、中科納泰公司董事長胡志遠(yuǎn)告訴《中國科學(xué)報(bào)》記者，不同于隨著測序技術(shù)發(fā)展而廣為人知的ctDNA（循環(huán)腫瘤DNA）技術(shù)，CTC雖然有著170多年的歷史，但只在近十五年隨著生物技術(shù)的發(fā)展才逐漸嶄露頭角，對此他稱這讓CTC“這一稍顯古老的概念煥發(fā)出了新的光彩”。

胡志遠(yuǎn)介紹說，CTC是存在于外周血中的各類腫瘤細(xì)胞的統(tǒng)稱，因自發(fā)或診療操作會(huì)從實(shí)體腫瘤病灶（原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶）脫落，大部分CTC在進(jìn)入外周血后發(fā)生凋亡或被吞噬，只有少數(shù)能夠逃逸并錨著發(fā)展成為轉(zhuǎn)移灶。而近年來的大量文獻(xiàn)證明，CTC與早期癌癥的不良預(yù)后相關(guān)，涵蓋乳腺癌、膀胱癌、頭頸癌、睪丸生殖細(xì)胞癌與結(jié)直腸癌等多種癌癥。

1869年，澳大利亞病理學(xué)家約翰·阿什沃思首次發(fā)現(xiàn)CTC，他在死去的腫瘤患者的尸檢中發(fā)現(xiàn)了循環(huán)腫瘤細(xì)胞，并且推測其對于腫瘤本身具有影響：“在血液中發(fā)現(xiàn)的這些癌細(xì)胞對于患者至關(guān)重要……有一件事可以確認(rèn)，它們（CTC）沿著循環(huán)系統(tǒng)而遷移”。

約翰·阿什沃思的發(fā)現(xiàn)無疑有重大啟示意義，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院全軍腫瘤中心腫瘤學(xué)研究室分子診斷項(xiàng)目負(fù)責(zé)人劉毅在論壇報(bào)告中說：“CTC的出現(xiàn)，一定程度代表了原發(fā)灶的腫瘤侵入血管的能力，另一方面代表著在遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移并形成轉(zhuǎn)移灶的機(jī)會(huì)。總的來講，CTC是一個(gè)非常好的預(yù)后指標(biāo)。”

如今，CTC已經(jīng)成為當(dāng)下*為主流的液體活檢技術(shù)之一。作為諸多腫瘤標(biāo)志物中的一種，CTC在臨床檢驗(yàn)環(huán)節(jié)備受關(guān)注，大有迎來“第二春”之勢。特別是近年來單細(xì)胞測序技術(shù)進(jìn)展迅猛，對CTC單細(xì)胞測序的研究也大量開展。2016年，一項(xiàng)“利用單細(xì)胞CTC多重轉(zhuǎn)錄組來研究腫瘤異質(zhì)性”的工作成為單細(xì)胞測序領(lǐng)域一個(gè)重要進(jìn)展。

多項(xiàng)特質(zhì)促CTC研究*深入

原本，就技術(shù)門檻上而言，隨著測序技術(shù)的進(jìn)步，ctDNA檢測變得*為容易，也是液體活檢領(lǐng)域發(fā)展*快的分支。然而，與會(huì)專家介紹說，由于ctDNA并不具備完整的細(xì)胞形態(tài)，臨床人員很難對其呈現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行更深層次的研討。因此，盡管CTC的檢測方法復(fù)雜，但CTC具備完整的細(xì)胞形態(tài)，包含整個(gè)細(xì)胞的基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組，并且可以進(jìn)行全基因組測序、miRNA、mRNA表達(dá)、突變檢測等多項(xiàng)檢測，CTC反而一直在液體活檢領(lǐng)域的臨床研究中*為深入。

在臨床直接應(yīng)用中，CTC的風(fēng)頭也蓋過ctDNA。資料顯示，經(jīng)過美國食品與藥物管理局（FDA）認(rèn)證的可以直接應(yīng)用于臨床的液體活檢技術(shù)在CTC里有三項(xiàng)，在ctDNA里只有有肺癌的EGFR突變檢測一項(xiàng)。

此外，ctDNA的早期檢測還“必然要面臨超高測序深度和區(qū)分假陽性的問題”。記者了解到，在1mL血液中，CTC的個(gè)數(shù)從個(gè)位數(shù)到上千不等，而ctDNA則僅約有0.8 ng。

無怪乎北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科主任徐國賓當(dāng)場表示：“隨著近年來影像學(xué)和分子診斷技術(shù)的進(jìn)步，癌癥的早期診斷成為可能。相對于血清腫瘤標(biāo)志物和ctDNA在肺癌早期篩查中的局限性，CTC具有更加明顯的潛在價(jià)值。”

不過，劉毅表示，當(dāng)前CTC在晚期腫瘤患者身上的應(yīng)用*為廣泛。他以罹患乳腺癌的“中國好聲音”歌手姚貝娜為例提出，通過CTC動(dòng)態(tài)監(jiān)測可以對患者術(shù)后的治療效果進(jìn)行評價(jià)，來提示患者是否需要進(jìn)一步治療（也可避免低風(fēng)險(xiǎn)患者的過度治療）。此外由于腫瘤的異質(zhì)性的原因，CTC檢測還可以化身更強(qiáng)大的工具——介入到患者藥物的篩選。

“CTC明顯優(yōu)于傳統(tǒng)生化標(biāo)志物，傳統(tǒng)影像學(xué)至少需要12周可以進(jìn)行可靠的判斷，而CTC的判斷為第四周。”劉毅說，而從準(zhǔn)確性上來說，CTC的加入，又使得傳統(tǒng)影像學(xué)的判斷變得更加準(zhǔn)確。

由于CTC明顯的臨床應(yīng)用潛力，目前美國、歐洲、中國等多個(gè)科研機(jī)構(gòu)都在進(jìn)行不同規(guī)模的CTC臨床應(yīng)用探索。胡志遠(yuǎn)告訴記者，CTC正在臨床領(lǐng)域大顯身手，癌癥早篩、預(yù)后監(jiān)測、用藥指導(dǎo)、患者分層等領(lǐng)域都出現(xiàn)了大批重要臨床結(jié)果。

臨床應(yīng)用仍有挑戰(zhàn)

和其他新興技術(shù)手段一樣，在投入臨床應(yīng)用伊始，CTC技術(shù)也面臨一些迫在眉睫的問題。

**是CTC的捕獲問題。目前，CTC的捕獲手段已達(dá)40多種，然而真正能夠做到多（捕獲效率高）、純（雜細(xì)胞少）、全（不同分型、早期晚期各個(gè)階段） 、 低（成本低）且自動(dòng)化程度高的捕獲手段卻屈指可數(shù)。

“CTC還在發(fā)展過程中，方法學(xué)日新月異、百花齊放。這是好現(xiàn)象，但也在臨床應(yīng)用上帶來一些困擾：臨床如何選擇新技術(shù)，CTC如何迅速用到臨床上？” 康熙雄提出。

這背后是規(guī)范化和常規(guī)化的問題。康熙雄建議，對于這兩個(gè)問題，CTC產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟可以出臺(tái)一個(gè)適用于當(dāng)下各個(gè)企業(yè)的團(tuán)體標(biāo)，以更好地推廣CTC臨床應(yīng)用。

“各家CTC技術(shù)公司應(yīng)當(dāng)相互扶持、共同發(fā)展，共同促進(jìn)中國循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）技術(shù)有序、快速地發(fā)展，向臨床界推出更多有具有臨床價(jià)值的CTC技術(shù)和產(chǎn)品。”胡志遠(yuǎn)另一個(gè)身份是中國CTC產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟理事長，他告訴記者，從長遠(yuǎn)發(fā)展的角度來看，CTC產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟接下來應(yīng)推出大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，從而制定CTC行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)。

比如癌癥早篩。“我們利用CTC做癌癥早篩還是很有希望的，眼下只是數(shù)據(jù)量的問題。”胡志遠(yuǎn)表示，接下來他希望能夠開展聯(lián)盟內(nèi)合作，發(fā)揮中國數(shù)據(jù)量大的優(yōu)勢，爭取早日拿到早篩大數(shù)據(jù)，以大幅提升患者的5年生存率。