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探尋DNA復(fù)制起點的秘密

作者:宋檢 時間:2022-12-13 來源:互聯(lián)網(wǎng)

12月26日,中國科學(xué)院生物物理研究所李國紅課題組和朱明昭課題組聯(lián)合發(fā)布《自然》論文,揭示了組蛋白變體H2A.Z對DNA復(fù)制起始位點的調(diào)控機制。

海拉細(xì)胞系因其增殖迅速而著稱。但當(dāng)研究人員通過RNA干擾技術(shù)降低組蛋白變體H2A.Z的表達(dá)量后,海拉細(xì)胞的增殖速率出現(xiàn)了顯著降低。質(zhì)譜實驗顯示,在H2A.Z核小體上富集的蛋白中,有很多都是復(fù)制前體復(fù)合物(pre-Replication Complex)中的成分。

DNA復(fù)制包含起始、延伸和終止三個步驟。而復(fù)制前體復(fù)合物正是啟動DNA復(fù)制進(jìn)程的引擎。它形成于細(xì)胞周期的**個階段——G1期,它的形成過程也是染色體上的復(fù)制起始位點被“認(rèn)證”的過程。當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入復(fù)制期S期時,這個被認(rèn)證的復(fù)制起始位點會被選擇性地激活使用。

“根據(jù)我們的發(fā)現(xiàn),我們推測組蛋白變體H2A.Z在DNA復(fù)制起始位點的認(rèn)證中起到了關(guān)鍵的作用?!闭撐?*作者之一、中科院生物物理所助理研究員龍海珍告訴《中國科學(xué)報》。他們進(jìn)一步通過實驗揭示了以下過程:含有H2A.Z的核小體能夠通過直接結(jié)合甲基化酶SUV420H1,促進(jìn)核小體上的H4組蛋白第20位賴氨酸發(fā)生二甲基化修飾。而帶有上述修飾的H2A.Z核小體,能夠招募復(fù)制前體復(fù)合物中的ORC1(Origin Recognition protein 1)蛋白,從而幫助染色質(zhì)上復(fù)制起始位點的選擇。至此,作者們確定了一個全新的DNA復(fù)制起始位點認(rèn)證的調(diào)控通路:H2A.Z-SUV420H1-H4K20me2-ORC1。

通過全基因組學(xué)分析,研究人員確認(rèn)了這個調(diào)控通路對DNA復(fù)制的必要性,并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)受H2A.Z調(diào)控的復(fù)制位點相比與其他的復(fù)制位點有著更高的復(fù)制信號,也更偏向在復(fù)制期早期被激活使用。

為研究這個通路在生理條件下的作用,研究人員構(gòu)建了特定的小鼠模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在小鼠T細(xì)胞中條件性敲除H2A.Z,會導(dǎo)致活化后的T細(xì)胞增殖變慢,復(fù)制信號顯著降低。

論文通訊作者、中科院生物物理所研究員李國紅告訴《中國科學(xué)報》:“迄今為止,DNA復(fù)制起始位點的選擇機理仍不清楚。了解DNA復(fù)制起始的精細(xì)調(diào)控機制對于理解生長發(fā)育、癌癥發(fā)生和其他許多生理過程都有重要的意義。我們的研究發(fā)現(xiàn)DNA復(fù)制起始除了受DNA序列的調(diào)控外,表觀遺傳因素也發(fā)揮了*為重要的作用,為理解DNA復(fù)制起始的精細(xì)調(diào)控機制提供了新思路和新方向。”

李國紅進(jìn)一步指出,此前有人研究發(fā)現(xiàn)H2A.Z和SUV420H1 在許多人類腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá),因此他們計劃繼續(xù)研究H2A.Z-SUV420H1-H4K20me2-ORC1這一DNA復(fù)制調(diào)控新通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的功能,并篩選靶向這一新通路的小分子抑制劑,為開發(fā)相關(guān)抗癌藥物提供前期研究基礎(chǔ)。

論文共通訊作者、中科院生物物理所研究員朱明昭告訴《中國科學(xué)報》:“T細(xì)胞在腫瘤的免疫治療中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。H2A.Z對T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)平衡和活化擴(kuò)增的調(diào)控為調(diào)節(jié)T細(xì)胞在免疫過程的功能提供了新的思路?!?/P>

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