作者:宋檢 時間:2022-12-13 來源:互聯(lián)網(wǎng)
近日,一項刊登在國際雜志JournalofMedicinalChemistry上的研究報告中,來自范德堡大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn),一種用來治療和預(yù)防HIV/AIDS的藥物或有望幫助治療阿爾茲海默病,相關(guān)研究或有望幫助開發(fā)新型療法來改善阿爾茲海默病患者的大腦記憶和認知功能。
研究人員表示,對抗AIDS藥物依法韋侖(EFV,efavirenz)進行結(jié)構(gòu)修飾或能增加其激活特殊酶類的能力,而這種酶類能夠幫助從大腦中移除膽固醇;膽固醇被認為會誘發(fā)β淀粉樣蛋白斑塊的聚集,而其聚集是阿爾茲海默病發(fā)病的主要標(biāo)志,20世紀90年代末期,酶類P45046A1(CYP46A1)被發(fā)現(xiàn)對于分解并消除大腦中的膽固醇非常重要。
*近,研究人員及其同事通過研究發(fā)現(xiàn),在小鼠機體中,CYP46A1或能被低劑量的EFV進行藥理性激活,隨后他們就對因阿爾茲海默病導(dǎo)致的輕度認知損傷的患者進行了這種藥物的臨床試驗;然而,EFV激活小鼠機體中CYP46A1的治療窗口似乎很窄,而在較高劑量下,EFV會抑制該酶的活性。當(dāng)前研究中,研究人員旨在開發(fā)出一種潛在的化合物來增強EFV的治療效益,同時避免患者產(chǎn)生潛在的副作用。
在過去35年多的時間里,研究人員通過深入研究理解了P450酶對藥物、致癌物和包括膽固醇在內(nèi)的其它生物性分子代謝的機制。5年前,研究者Guengerich及同事通過研究發(fā)現(xiàn),EFV或能通過結(jié)合到CYP46A1酶的變構(gòu)部位來激活該酶類,該位點與膽固醇的結(jié)合位點并不相同。
然而,在高劑量下,EFV能夠結(jié)合變構(gòu)部位和活性位點,這就能夠抑制該酶類的功能,因為其無法緊緊抓住膽固醇了;這項研究中,研究人員通過進行結(jié)構(gòu)功能研究發(fā)現(xiàn),EFV的代謝產(chǎn)物或能增加CYP46A1的激活水平,同時在高濃度下還并不會抑制該酶類的而功能;EFV代謝產(chǎn)物來源于藥物在機體中代謝所產(chǎn)生的化合物。后期研究人員還將繼續(xù)深入研究揭示這種HIV藥物有效治療阿爾茲海默病的分子機制。
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